CERVIX | CERVIKÁLNÍ SCREENING [ISSN 1804-087X]
česky | english | mapa webu


PARTNEŘI A ODBORNÁ
ZÁŠTITA PROJEKTU
ČGPS | MZ ČR | Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita
GRANTOVÁ PODPORA PROJEKTU
 
GlaxoSmithKline     Roche |

Odborné informační zdroje
Autorský výukový portál zabývající se gynekologickou cytologiíwww.cipek.cz
Cervikální cytologie
 
Cancer Screening in the European Unionec.europa.eu
Cancer Screening in the European Union (2017)
[ 10,6 MB]
 
SVOD - Epidemiologie zhoubných nádorů v České republicewww.svod.cz
Epidemiologie zhoubných nádorů
v České republice
 
NCI Bethesda System
HPV College

 

Karcinom děložního hrdla – současné trendy

Karcinomy děložního hrdla jsou celosvětově třetí nejčastější malignitou u žen a v příčinách úmrtí na zhoubné nádory jsou na čtvrtém místě. Podle současného odhadu vycházejícího z dostupných epidemiologických dat onemocnělo ve světě v roce 2010 karcinomem děložního hrdla více než 530 000 žen a na tento nádor zemřelo přes 275 000 žen.


prof. MUDr. Lukáš Rob, CSc., MUDr. Marek Pluta, MUDr. Roman Chmel, MUDr. Helena Robová
Gynekologicko-porodnická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

Rozdíly mezi kontinenty

Velké rozdíly nejsou jen v incidenci a mortalitě mezi jednotlivými kontinenty, ale i v rámci těchto kontinentů. Celosvětově nejsou k dispozici data z kvalitních registrů, zejména v rozvojových zemích jde pouze o kvalifikované odhady. Za nejobjektivnější jsou dnes považována data zpracovaná skupinou expertů IARC Ferlay a kol. GLOBOCAN – Cancer Incidence and Mortality. Nejvíce případů nových onemocnění je ročně zaznamenáno v Asii (~312 000) s více než 159 000 případy úmrtí (asi 51% poměr incidence a mortality).

V Africe je odhadováno více než 80 000 nových případů s více než 53 000 úmrtí (asi 66% poměr incidence a mortality). V Latinské Americe se ročně vyskytuje více než 67 000 nových onemocnění s více než 31 000 úmrtími (46% poměr incidence a mortality). Počtem nových případů následuje Evropa s přibližně 54 000 novými případy a zhruba 25 000 úmrtími (46% poměr incidence a mortality). Nejméně nových onemocnění je v Severní Americe (jen ~12 000) s více než 4000 úmrtími (33% poměr incidence a mortality). Nejkřiklavější je, že v Africe má žena šanci na vyléčení přibližně 33 %, naopak pokud žena onemocní v Severní Americe, je její šance na vyléčení vyšší než 67 %.

Situace v Evropě

Výrazné rozdíly v incidenci a mortalitě však můžeme pozorovat i mezi evropskými zeměmi, jak to dokládá graf 1. V Evropě je vyšší incidence karcinomu děložního hrdla v bývalých postkomunistických zemích (18–34/100 000) s více než 50% mortalitou a jednoznačným gradientem „východ–západ“. Tento trend přetrvává i po více než 20 letech od pádu berlínské zdi a naší sametové revoluce. V České republice je v současnosti ročně diagnostikováno okolo 1000 nových karcinomů a na toto onemocnění umírá mezi 300 až 380 ženami. Trend incidence u nás v posledních 30 letech dokládá graf 2. V ČR je incidence v současnosti asi 19–20/ /100 000 žen s mortalitou 5,8–6,7/100 000. To nás řadí mezi zeměmi EU do horší poloviny. Díky našim východním sousedům – Maďarsku, Polsku, Bulharsku a Rumunsku – nejsou však naše statistiky v rámci EU nijak alarmující. Pokud se však chceme srovnávat s 15 zeměmi původní EU, tak jsou naše statistiky nejhorší.

výskyt nových onemocnění: Evropa - absolutní čísla cervikální karcinom v ČR - incidence a mortalita
Graf 1: Výskyt nových onemocnění a počet úmrtí na cervikální karcinom v Evropě
(kliknutím obrázek zvětšíte).
Graf 2: Cervikální karcinom v ČR - incidence a mortalita (kliknutím obrázek zvětšíte).

Sekundární prevence – screening

Jak lze vysvětlit tyto rozdíly? První screeningové programy v Evropě byly zahájeny v 60. letech minulého století. Většina západních zemí využívala k časné detekci cytologické stěry s maximálním důrazem na jejich kvalitu a kvalitu laboratoří hodnotících tyto stěry (akreditace laboratoří v ČR s nesmělými kroky kontroly kvality byly zahájeny v posledních čtyřech letech). Dalším známým faktorem ovlivňujícím úspěšnost programu bylo zapojení co nejvyššího procenta žen ve skupině 30 až 65 let do pravidelných screeningových kontrol.

Ve většině zemí byl nalezen optimální model pro zvaní žen, který představoval interval tří let (některé země tento interval rozšířily na pět let). Pouze státy, kterým se podařilo postupně zapojit do pravidelných kontrol více než 80 % „rizikové“ populace žen mezi 30. a 55. rokem, dosáhly 60–80% redukce incidence invazivních karcinomů u sledované populace. Ve velké většině se jedná o země s dobře fungujícím systémem zvaní pacientek. I kvalitně prováděnému cytologickému screeningu však „uniká“ část karcinomů, a proto se stále hledají nové technologie, které by zlepšily senzitivitu screeningu. Některé země do svých screeningových programů implementovaly tzv. cytologii do tekutého média, další zapojily do primárního screeningu u žen nad 30 let HPV HR testaci.

Přestože je dnes jasné, že základní cestou vedoucí k významné redukci incidence a mortality je kvalitně organizovaný screening stimulující k vysoké účasti nejrizikovější části populace na pravidelných kontrolách a efektivní kontrola kvality laboratoří provádějících vyhodnocování odebraných vzorků a implementace HPV HR testace, je pouze několik zemí, kde se tento model osvědčil (Anglie, Finsko, Lucembursko, Norsko, USA, Kanada).

Co je, kromě nedostatečné „organizace“ zvaní žen a jejich ochoty k pravidelným kontrolám, hlavní příčinou celého problému? Je to senzitivita klasické cytologie pro diagnostiku HG lézí a karcinomů, která se pohybuje od 50 do 90 %. Senzitivita u žen nad 30 let ve spojení s HPV testací stoupá nad 95 %. HPV HR testace má ale význam pouze u žen nad 30 let, v té době již většina mladých žen dokáže eliminovat HPV viry a právě skupina žen s perzistencí HPV HR typů je v budoucnu vysoce riziková. Ekonomické aspekty ceny kombinovaného vyšetření (cytologie a HPV testace) hrají významnou roli a brání širokému využití.

V zemích s dobře organizovaným cytologickým screeningem s vysokou senzitivitou a incidencí pod 7/100 000 nelze ani od HPV HR testace očekávat dramatické snížení incidence a mortality. Musíme připustit, že část invazivních karcinomů spojených zejména s genotypy 16, 18 a 45 patří k tzv. „rychlým“ karcinomům, u nichž je interval od prekancerózy k invazi velmi krátký.

HPV a primární prevence – vakcinace

Epidemiologické studie posledních dvou dekád vedly k jednoznačnému závěru, že prekancerózy a karcinomy děložního hrdla můžeme označit jako sexuálně přenosná onemocnění, u nichž je spouštěcím mechanismem perzistující infekce jedním z 15 onkogenních, tzv. rizikových typů humánních papilomavirů. Dnes víme, že se více než 80 % sexuálně aktivních žen (více než jeden partner) s touto infekcí setká do 30 let věku. Většina žen se však s touto infekcí vypořádá a eliminuje ji.

Některé faktory, které pomáhají onkogenním virům k perzistenci a spuštění karcerogeneze, dnes již známe. Je to stav imunitního systému (defekty zejména buněčné imunity jsou významné – infekce HIV je modelem) a kouření. Užívání hormonální antikoncepce zvyšuje riziko nepřímo, napomáhá perzistenci onkogenních virů a současně skupina žen s hormonální antikoncepcí má vyšší počet sexuálních partnerů než skupina bez ní. V současnosti víme, že v těžkých prekancerózách (tzv. cervikálních intraepiteliálních neoplaziích CIN II a CIN III) prokážeme onkogenní HPV typy v 99,5 % lézí.

U spinocelulárních karcinomů lze onkogenní HPV typy prokázat v 95–98 % a u adenokarcinomů v 90–95 %. Ze současných studií lze vyvodit jasné závěry: téměř všechny těžké prekancerózy jsou spojeny s onkogenními HPV typy a jen velmi malá část cervikálních karcinomů může vzniknout bez vlivu onkogenních HPV. V zemích EU jsou v současnosti registrované dvě vakcíny. Kvadrivalentní (proti typům 16, 18, 6 a 11) – SILGARD a bivalentní (proti typům 16 a 18) – Cervarix. Obě vakcíny prokazují vysokou efektivitu proti vakcinačním typům u naivních populací, a to jak pro perzistentní infekce, tak i pro prekancerózy.

Vakcíny se odlišují technologií výroby, přičemž zásadním rozdílem je použité adjuvans. Současná data ukazují na rozdílné výsledky v dlouhodobých hodnotách protilátek, tato data zatím nejsme schopni z dlouhodobého hlediska objektivně posoudit. Obě vakcíny prokázaly minimum závažných nežádoucích účinků a jsou jednoznačně bezpečné. Přidanou hodnotou kvadrivalentní vakcíny je efekt na „benigní“ HPV typy, které vyvolávají u žen tzv. condyloma acuminatum. Přidaná hodnota bivalentní vakcíny spočívá v tzv. cross protekci, tzn. zkřížené ochraně i proti blízkým nevakcinačním typům. Současná data ukazují zejména fascinující, téměř 100% protekci proti typu 45, který je v naší populaci zastoupen u 17 % adenokarcinomů a 5 % spinocelulárních karcinomů.

Dnes víme, že i v zemích s téměř dokonalými screeningovými programy jsou adenokarcinomy velkým problémem a často unikají i dobře fungujícím cytologickým screeningovým systémům. Pokud i další data potvrdí takto vysokou efektivitu proti typu 18 a 45, pak u vakcinovaných bivalentní vakcínou by byl vznik adenokarcinomu vysoce raritní a jednalo by se o vzácné varianty, které nejsou způsobeny HPV. Bivalentní vakcína navíc prokazuje i částečný efekt proti u nás poměrně častým typům 31, 33 a 35, které se vyskytují v poměrně vysokém procentu těžkých prekanceróz a u 10 % spinocelulárních karcinomů.

Jaký je optimální věk pro vakcinaci? Na tuto otázku je dnes možné jednoznačně odpovědět. Optimální věk je před zahájením pohlavního života. Protože je třeba eliminovat zejména nejrizikovější skupinu dívek, která často začne s pohlavním životem předčasně, lze v našich podmínkách za optimální považovat věk 13 let (12–14). Ve většině evropských zemí existuje v současnosti doporučení pro plošnou vakcinaci v tomto věku. Je jasné, že nejefektivnější strategií, která by byla i z dlouhodobého hlediska nejefektivnější pro Českou republiku, je zařazení vakcíny do vakcinačního kalendáře s plným hrazením.

Lze s úspěchem předpokládat, že při této strategii by pediatři dokázali pro plošnou vakcinaci získat více než 98 % naší populace. Vliv na redukci prekanceróz by se dostavil v horizontu 10–15 let, efekt na vznik karcinomů by se dostavil po 15–25 letech od zahájení plošné vakcinace. Pouze plošná vakcinace může změnit budoucí strategii prevence prekanceróz a karcinomů děložního hrdla. Přidaná hodnota vakcinace bude spočívat i ve snížení HPV asociovaných karcinomů v ostatních lokalizacích, které jsou také velmi často spojeny zejména s typem 16 (HPV asociované karcinomy vulvy, pochvy, anu, penisu a ORL oblasti).

Terapie – prekancerózy, invazivní karcinomy

V posledních 25 letech se s výjimkou Anglie postupně sjednotila ve většině rozvinutých zemí používaná cytologická klasifikace (tzv. Bethesda) i histopatologická terminologie (dysplazie I.–III. stupně a karcinom in situ byly nahrazeny terminologií cervikálních intraepiteliálních neoplazií I.–III. stupně a následně terminologií squamózní intraepiteliální léze – SIL nízkého stupně /CIN I/ a SIL vysokého stupně /CIN II a III/). Podobně je snaha o sjednocení kolposkopické terminologie tak, aby byla kompatibilní s cytologickou a histopatologickou terminologií. Hlavním cílem těchto sjednocujících snah je možnost snadného srovnávání jednotlivých diagnosticko-terapeutických algoritmů a výsledků léčby.

V posledních 20 letech zaznamenala léčba přednádorových stavů výrazný posun směrem k šetrnějším technikám. Techniky konizací studeným nožem nebo skalpelem s nebo bez „plastických“ stehů byly nahrazeny výkony prováděnými pomocí vysokofrekvenčních zdrojů (radiofrekvence) kličkami, tzv. LETZ techniky, nebo pomocí jehly, tzv. needle cone. Výkony se snaží redukovat odstraněnou část děložního hrdla, zejména stromatu. Neprovádění sutur snižuje riziko stenóz kanálu děložního hrdla a umožňuje lepší kontroly po výkonech. Medián věku žen s diagnostikovanými lehkým stupněm prekancerózy na našem pracovišti je dlouhodobě 28,5 roku, medián věku žen s těžkou prekancerózou je 30,5 roku.

S ohledem na stále vyšší věk primipar a narůstající počet žen plánujících těhotenství po 30., ale i po 35. roce je velké procento žen s diagnostikovanou prekancerózou ve fertilním věku. Dnes poměrně přesvědčivě víme, že riziko předčasného porodu po konizaci studeným nožem je nejvyšší ze všech technik (RR 2,5 až 7,0 v závislosti na hloubce konusu). Rizikem pro předčasný porod je však i využití „šetrnějších“ výkonů LETZ technik (RR 1,5–3,5) pro jedno ošetření. Pokud ženy musí před těhotenstvím podstoupit dvě konizace či LETZ, stoupá riziko RR předčasného porodu u těchto žen na 4,0–9,8. Tato fakta vedou k tomu, že u žen plánujících těhotenství se snažíme ošetřovat pouze biopticky verifikované závažnější tzv. HG – high grade – léze (CIN II a CIN III) a pouze sledovat méně závažné, tzv. LG – low grade – léze (CIN I).

Současným trendem je navíc identifikace dalšího prognostického faktoru zejména u CIN I a CIN II, který by napomáhal identifikovat podskupinu žen s vyšším rizikem progrese v CIN III a karcinom, nebo naopak s vyšší tendencí ke spontánní regresi. Terapie časných stadií karcinomů (Ia, IIa) je v současnosti ve většině případů chirurgická, radioterapie je hlavní léčebnou modalitou u pozdních stadií, kam řadíme nádory od stadia IIb. FIGO a TNM klasifikace je celosvětově akceptována. Poslední změny ve FIGO klasifikaci u karcinomů děložního hrdla byly provedeny v roce 2008 a následně byly zahrnuty do TNM klasifikace.

Trendem v současné chirurgické léčbě je výrazná individualizace, která vychází z předoperačních a peroperačních rizikových faktorů. Za nejvýznamnější prognostické faktory u časných „operabilních stadií“ považujeme objem nádoru (poměr rozměrů nádorové invaze a zbytku stromatu). K predikci hloubky invaze a objemu nádoru dnes s vysokou spolehlivostí používáme magnetickou rezonanci. Expertní ultrazvuk prováděný transvaginálně nebo transrektálně také umožňuje provádět volumometrii s vysokou spolehlivostí. Druhým nejvýznamnějším prognostickým faktorem je stav lymfatických uzlin. Nejčastější typy, tedy spinocelulární karcinomy i adenokarcinomy, které tvoří více než 97 % všech karcinomů, se v časných stadiích šíří predilekčně lymfogenně, pouze vzácnější varianty nádorů s neuroendokrinní složkou se i v časných stadiích šíří často hematogenně.

V současnosti nemáme dostatečně senzitivní metodu na předoperační detekci uzlinových mikrometastáz nebo metastatických ložisek do 10 mm, včetně nejmodernější technologie PET – CT. Novým trendem je využívání peroperační detekce sentinelových uzlin pomocí radiokoloidu technecia a patentové modři. Tato technika se ukazuje jako významný faktor, který ve spojení s pooperačním histopatologickým vyšetřením pomáhá individualizovat rozsah radikality operační léčby, a navíc napomáhá provádět daleko preciznější definitivní histopatologické zpracování nejrizikovějších lymfatických uzlin.

Důraz kladený na kvalitu života

Trendem posledních 20 let je nejen hodnocení standardních onkologických kritérií, jako je délka přežití, ale současně i hodnocení krátkodobých a dlouhodobých následků léčby a kvality života. To je velmi významné zejména v kontextu s věkem postižených žen a vysokým procentem dlouhodobě vyléčených, kdy u časných stadií IA je průměrný věk žen 41 let (dlouhodobé přežití více než 99 %), u stadia IB je průměrný věk 44 let (dlouhodobé přežití více než 90 %). Výraznou změnou léčebné strategie jsou tzv. fertilitu zachovávající operace.

Před 20 lety bylo akceptováno zachovat dělohu pouze u malé skupiny žen s mikroinvazivními karcinomy bez angioinvaze. Po průkopnickém sdělení prof. Dargenta v roce 1994 jej následovala řada škol. Dnes je v literatuře doloženo provedení fertilitu zachovávajících operací u více než 1000 žen. Jednotlivé postupy se liší technikami a radikalitami výkonu. Nás může těšit, že jeden z nejprogresivnějších postupů využívající detekce sentinelových uzlin s laparoskopicky prováděnou pánevní lymfadenektomií a následnou méně radikální trachelektomií vznikl na českém pracovišti ve Fakultní nemocnici Motol. Tento postup při srovnatelných onkologických výsledcích navíc dosahuje nejvyšší úspěšnost v procentu žen, které po operacích otěhotněly (71 %).

V současnosti byla tato operace provedena u více než 75 žen. Tyto operace jsou však vhodné pouze pro ženy s nádory do 2 cm v největším rozměru, které infiltrují méně než polovinu děložního hrdla. V České republice je v současnosti převážná většina operací pro invazivní karcinomy prováděna v onkogynekologických centrech. V léčbě pokročilých stadií se standardem stala kvalitně prováděná chemoradioterapie s pečlivým plánováním ozařovaných objemů.

Dlouhodobé výsledky zejména pokročilejších stadií jsou však stále neuspokojivé. Bohužel většina těchto žen s pokročilými nádory ignorovala preventivní prohlídky a řada z nich nebyla před stanovením diagnózy u gynekologa více než deset let. To jsou alarmující údaje, které je třeba změnit větší osvětou a pravděpodobně i zvacím a sankčním systémem jednotlivých pojišťoven. Léčba pokročilých stadií je ekonomicky náročnější, řadu žen vyřadí z pracovních aktivit a následně vyžaduje sociální zajištění. I kvalita života přežívajících žen s pokročilými stadii je většinou výrazně nižší než u časných stadií, které lze vyřešit pouze kvalitní chirurgickou intervencí.

Shrnutí

Epidemiologická data o invazivních karcinomech děložního hrdla, jejich incidenci a mortalitě pro Českou republiku nevyznívají příznivě a v rámci zemí EU patříme k zemím bez efektivní strategie pro screening karcinomu děložního hrdla. Na druhé straně aktuální data poměru incidence a mortality nás řadí k zemím s velmi dobrými léčebnými výsledky. Výrazným pokrokem je v posledních pěti letech snaha o akreditace a systém kontrol kvality pro cytologické laboratoře. Organizace a kontrola screeningového programu v systému jednoročních screeningových intervalů je obtížná a neumožňuje efektivní a dostatečnou kontrolu kvality procesu.

V současné době je standardní interval screeningových kontrol v zemích EU dosahujících lepších výsledků než my nejméně tři roky. Organizačně se nejvíce osvědčily modely, které jsou založeny na zvaní žen a dokonalé kontrole všech kroků screeningového procesu. Provádění kolposkopie a gynekologického vyšetření jako součásti screeningové strategie pro prevenci cervikálního karcinomu je bohužel kontraproduktivní. Nejlepší dlouhodobou strategií by byla plošná vakcinace dívek pediatry ve 12–13 letech zařazená do vakcinačního kalendáře. Efekt na snížení prekanceróz by se projevil v horizontu 10 let, efekt na redukci karcinomů v horizontu 20 let.

V léčbě zejména časných invazivních stadií dominuje trend individualizované radikality umožňující redukci radikality v indikovaných případech bez zhoršení onkologických výsledků a se zlepšením zejména dlouhodobých parametrů kvality života. Chirurgická léčba cervikálních karcinomů by se měla provádět pouze na pracovišti splňujícím kritéria onkogynekologického centra. V současné době je většina žen s diagnostikovaným cervikálním karcinomem do onkogynekologických center odesílána. Významný pokrok v léčbě karcinomu děložního hrdla představuje zapojení detekce sentinelových uzlin a fertilitu zachovávajících operací do managementu léčby.

16.5.2011 Zdravotnické noviny


Zpět