CERVIX | CERVIKÁLNÍ SCREENING [ISSN 1804-087X]
česky | english | mapa webu


PARTNEŘI A ODBORNÁ
ZÁŠTITA PROJEKTU
ČGPS | MZ ČR | Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita
GRANTOVÁ PODPORA PROJEKTU
 
GlaxoSmithKline     Roche |

Odborné informační zdroje
Autorský výukový portál zabývající se gynekologickou cytologiíwww.cipek.cz
Cervikální cytologie
 
Cancer Screening in the European Unionec.europa.eu
Cancer Screening in the European Union (2017)
[ 10,6 MB]
 
SVOD - Epidemiologie zhoubných nádorů v České republicewww.svod.cz
Epidemiologie zhoubných nádorů
v České republice
 
NCI Bethesda System
HPV College

 

Karcinom děložního hrdla v roce 2011 – screening a možnosti prevence

Celosvětově jsou karcinomy děložního hrdla třetí nejčastější malignitou u žen a v příčinách úmrtí na zhoubné nádory jsou na čtvrtém místě. Epidemiologické studie odhadují, že v roce 2010 onemocnělo na karcinom děložního hrdla více než 530 000 žen a že na tento nádor zemřelo přes 275 000 žen.


Úvod

V současné době jsou velké rozdíly v incidenci i mortalitě mezi jednotlivými kontinenty, ale i v rámci těchto kontinentů. Obrázek 1 dokládá v absolutních číslech nových onemocnění a žen zemřelých na tyto nádory rozdíly mezi kontinenty, jak je uvádí GLOBOCAN. Pokud žena onemocní v Africe, má šanci na vyléčení přibližně 33 %, naopak pokud žena onemocní v Severní Americe, je její šance na vyléčení vyšší než 67 %. Výrazné rozdíly v incidenci a mortalitě však můžeme vypozorovat i mezi evropskými zeměmi, jak to dokládá Obrázek 2. V Evropě je vyšší incidence a mortalita v bývalých postkomunistických zemích s jednoznačným „východ – západ“ gradientem. Bohužel tento trend přetrvává i po více než 20 letech od pádu Berlínské zdi i naší sametové revoluce.

výskyt karcinomu děložního čípku: celosvětový odhad pro rok 2010 výskyt nových onemocnění: Evropa - absolutní čísla
Obrázek 1. Výskyt karcinomu děložního čípku: celosvětový odhad pro rok 2010 – 530 000 nových karcinomů s více než 55% mortalitou (kliknutím obrázek zvětšíte). Obrázek 2. Výskyt nových onemocnění (54 323) / úmrtí (25 102), Evropa – absolutní čísla (kliknutím obrázek zvětšíte).

V současnosti je v České republice ročně diagnostikováno okolo 1000 nových karcinomů a ročně na toto onemocnění umírá téměř 400 žen. Trend incidence u nás v posledních 30 letech dokládá Obrázek 3. Incidence v současnosti se pohybuje mezi 19–20/100 000 žen s mortalitou 6,5–7/100 000. To nás řadí mezi zeměmi EU do spodní poloviny. Díky našim východnějším sousedům v Maďarsku, Polsku, Bulharsku a Rumunsku nejsou naše statistiky v rámci EU tak do očí bijící. Pokud se však chceme srovnávat se zeměmi původní „patnáctky“ EU, pak jsou naše statistiky nejhorší. Jak lze tyto rozdíly vysvětlit?

Obrázek 3. Epidemiologie karcinomu děložního hrdla v ČR.

Screening v Evropě

První screeningové programy v Evropě byly zahájeny v 60. letech minulého století. Většina západních zemí využívala k časné detekci cytologických stěrů s maximálním důrazem na jejich kvalitu a kvalitu laboratoří hodnotících tyto stěry. Dalším známým faktorem ovlivňujícím úspěšnost programu bylo zapojení co nejvyššího procenta žen ve skupině 30–65 let do pravidelných screeningových kontrol. Postupně byl ve většině zemí nalezen optimální model pro zvaní žen, který představoval interval tři roky (některé země tento interval rozšiřovaly na pět let). Pouze země, kterým se podařilo postupně zapojit do pravidelných kontrol více než 80 % „rizikové“ populace žen mezi 30. a 55. rokem, dosáhly 80% redukce incidence invazivních karcinomů u screenované populace. I tomuto cytologickému screeningu však „unikala“ část karcinomů, proto se stále hledají nové technologie, které by zlepšily senzitivitu screeningu. Některé země ve svých screeningových programech implementovaly tzv. cytologii do tekutého média, další zapojily do primárního screeningu u žen nad 30 let HPV HR testaci. Přestože je dnes jasné, že jedinou cestou vedoucí k výrazné redukci incidence a mortality je velice dobře organizovaný screening, stimulující k vysoké účasti nejrizikovější části populace na pravidelných kontrolách, dále efektivní kontrola kvality laboratoří provádějící vyhodnocování odebraných vzorků a implementace HPV HR testace, je na světě pouze několik zemí, kde se tento model osvědčil (Anglie, Finsko, Lucembursko, Norsko, USA, Kanada).

Co je hlavní příčinou vedle nedostatečné „organizace“ zvaní žen a jejich ochoty k pravidelným kontrolám? Je to senzitivita klasické cytologie pro diagnostiku HG lézí a karcinomů, která se nachází v rozmezí 50–90 % v nejlépe organizovaných laboratořích. Senzitivita u žen nad 30 let ve spojení s HPV testací stoupá nad 95 %. HPV HR testace má ale význam pouze u žen nad 30 let. V té době již většina mladých žen dokáže eliminovat HPV viry a právě skupina žen s perzistencí HPV HR typů je v budoucnu vysoce riziková. Ekonomické aspekty ceny kombinovaného vyšetření (cytologie a HPV testace) zde hrají významnou roli, bránící masovějšímu využití.

Epidemiologie HPV, genotypizace prekanceróz a karcinomů děložního hrdla

Řada epidemiologických studií vedla k jednoznačnému závěru, že prekancerózy a karcinomy děložního hrdla můžeme označit jako sexuálně přenosná onemocnění, kde spouštěcím mechanismem je perzistující infekce jedním z 15 onkogenních, tzv. rizikových typů humánních papilomavirů. Dnes víme, že více než 80 % sexuálně aktivních žen (s více než jedním partnerem) se s touto infekcí do 30 let setká. Většina žen se však s touto infekcí vypořádá a eliminuje ji. Některé faktory, které pomáhají onkogenním virům k perzistenci a spuštění karcerogeneze, dnes již známe. Je to stav imunitního systému (defekty zejména buněčné imunity jsou významné – infekce HIV je modelem), kouření, hormonální antikoncepce zvyšuje riziko nepřímo, pomáhá perzistenci onkogenních virů a skupina žen s hormonální antikoncepcí má vyšší sexuální aktivitu.

V současnosti víme, že v těžkých prekancerózách (tzv. cervikálních intraepiteliálních neoplaziích CIN II a CIN III) prokážeme onkogenní HPV typy v 99,5 % lézí. U spinocelulárních karcinomů lze onkogenní HPV typy prokázat v 95–98 % a u adenokarcinomů v 90–95 %. Z dnešních studií můžeme již vyvodit jasné závěry, že téměř všechny těžké prekancerózy jsou spojeny s onkogenními HPV typy a pouze velice malá část cervikálních karcinomů může vzniknout bez onkogenních HPV. K infekcím HPV dochází nejvíce u mladých žen od začátku sexuálního života do 25 let (zde prokážeme aktuální infekce až u 30 % žen), dále dochází k postupnému poklesu a okolo 35. roku HPV infekci prokážeme u 5–8 % žen. Současné studie na některých populacích ukazují, že mezi 40.–50. rokem dochází k druhému menšímu vzestupu incidence HPV HR infekcí. Nejpravděpodobnější vysvětlení je v možnosti získání nových infekcí se změnou sexuálních partnerů jak u mužů, tak i u žen, protože předchozí prodělaná přirozená infekce není ochranou před reinfekcí.

Dnes máme k dispozici několik genotypových studií, ze kterých můžeme usuzovat, že existují rozdíly v distribuci jednotlivých onkogenních typů mezi kontinenty, ale i mezi zeměmi jednotlivých kontinentů. Ze všech studií lze ale jednoznačně říci, že celosvětově nejrozšířenějšími jsou dva „vakcinační typy“, typ 16 a typ 18. Celosvětově je HPV 16 a 18 zastoupeno u 71 % u spinocelulárních karcinomů, pokud rozšíříme genotypizaci ještě o typ 31, 33, 35 a 45, tvoří 90 % u spinocelulárních karcinomů. U adenokarcinomů jsou též nejvíce zastoupeny typy 16, 18 a 45, které lze detekovat u 94 % všech adenokarcinomů. Česká data se mírně liší, a to ve prospěch vakcinačních typů. HPV 16 a 18 jsou zastoupeny u 76 % spinocelulárních karcinomů, a pokud přidáme typ 31, 33 a 45, pak je to 90 % u spinocelulárních karcinomů. V souboru „českých adenokarcinomů“ byly detekovány pouze tři typy (16, 18, 45). Co tato čísla znamenají pro praxi? Pakliže připustíme, že by vakcína mohla mít tzv. zkříženou protektivitu na příbuzné nevakcinační typy, jak prokazují data bivalentní vakcíny, lze předpokládat, že u vakcinovaných bivalentní vakcínou bychom zabránili téměř všem adenokarcinomům asociovaným s HPV viry (tj. 95 % adenokarcinomů) a zabránili vzniku 85 % dlaždicobuněčných karcinomů. Tyto recentní genotypové studie a epidemiologická data jsou poměrně důležitá pro modely efektivity jednotlivých vakcín, pro další budoucí generace polyvalentních HPV vakcín.

Profylaktické vakcíny v roce 2011

V současné době máme na českém i světovém trhu registrované dvě vakcíny. Kvadruvalentní (proti typu 16, 18 a 6, 11) SILGARD a bivalentní (proti typu 16, 18) CERVARIX. Obě vakcíny prokazují podle dosažitelných dat vysokou efektivitu proti vakcinačním typům u naivních populací jak pro perzistentní infekce, tak pro prekancerózy. Vakcíny se odlišují technologií výroby, zásadním rozdílem je použité adjuvans. Současná data ukazují na rozdílné výsledky v dlouhodobých hodnotách protilátek, tato data zatím však nejsme schopni z dlouhodobého hlediska objektivně posoudit. Obě vakcíny prokázaly minimum závažných nežádoucích účinků a jsou jednoznačně bezpečné.

Přidaná hodnota kvadruvalentní vakcíny je účinek i na „benigní“ HPV typy, které vyvolávají u žen tzv. condylomata accuminata. Přidaná hodnota bivalentní vakcíny je v tzv. cross protekci (zkřížené protekci) i proti blízkým nevakcinačním typům. Současná data ukazují zejména fascinující protekci proti typu 45, který je v naší populaci zastoupen u 17 % adenokarcinomů a u 5 % spinocelulárních karcinomů. Dnes víme, že i v zemích s dokonalými screeningovými programy jsou adenokarcinomy velkým problémem. Pokud i další data potvrdí takto vysokou efektivitu proti typu 18 a 45, pak u vakcinovaných bivalentní vakcínou by byl vznik adenokarcinomu vysoce raritní a jednalo by se o vzácné varianty, které nejsou asociovány s HPV. Bivalentní vakcína navíc prokazuje i částečný efekt proti u nás poměrně častým typům 31, 33, 35, které se vyskytují v poměrně vysokém procentu těžkých prekanceróz a u 10 % spinocelulárních karcinomů.

Jaký je optimální věk pro vakcinaci? Na tuto otázku lze již dnes jednoznačně odpovědět. Optimální věk je před zahájením pohlavního života. Protože je třeba eliminovat zejména nejrizikovější skupinu dívek, která často začne s pohlavním životem předčasně, v našich podmínkách se za optimální považuje věk 13 let (12–14). V současné době je i ve většině evropských zemí doporučována pro tento věk plošná vakcinace. Z dlouhodobého hlediska je nejefektivnější strategií zařazení vakcíny do vakcinačního kalendáře s plným hrazením. Předpokládá se, že při této strategii by pediatři dokázali pro plošnou vakcinaci získat více než 98 % populace. Pokud by byla realizována plošná vakcinace, bylo by třeba pro tyto ročníky modifikovat screeningovou strategii. Asi by bylo racionální začít se screeningem v 25 letech a primární metodou by byla HPV HR testace v intervalu 5 nebo 10 let s cytologií jako doplňkem u žen s pozitivním HPV testem.

Má cenu vakcinovat i dívky po zahájení sexuálního života? Z výše uvedeného je jasné, že ano. Vakcína zabrání dalším reinfekcím, nemůže však zabránit již perzistující infekci. Tím její efektivita klesá. Lze a má cenu vakcinovat i ženy „starší“, tedy nad 26 let? Současná data opět ukazují, že ano. Protilátková odpověď je ve všech zkoumaných kohortách až do 55 let. Efektivita je však menší a je úměrná věku a potenciálnímu riziku získání nové infekce – počet nových partnerů, nové partnerky partnera… Recentní data ukazují, že kumulativní HPV infekce mezi 25. a 45. rokem je v našich evropských podmínkách 7 %. Současný přístup k vakcinaci v České republice snižuje individuální riziko, ale v žádném případě nelze očekávat efekt na výraznější snížení počtu prekanceróz a karcinomů. Pouze plošná vakcinace může změnit budoucí strategii prevence prekanceróz a karcinomů děložního hrdla. Vlastní sdělení se nezabývá HPV etiologií v ostatních lokalizacích a opomíjí efekt na „necervikální“ HPV prekancerózy a karcinomy.

Závěr

Epidemiologická data o invazivních karcinomech děložního hrdla, jejich incidenci a mortalitě pro Českou republiku nevyznívají příznivě a v rámci zemí EU patříme k zemím bez efektivní strategie pro screening děložního hrdla. Výrazným pokrokem je v posledních pěti letech snaha o akreditace a systém kontrol kvality pro cytologické laboratoře. Organizace a kontrola screeningového programu v systému jednoročních screeningových intervalů je obtížná a neumožňuje efektivní a dostatečnou kontrolu kvality procesu. V současné době je standardní interval kontrol v zemích EU, které dosahují lepších výsledků, nejméně tříletý. Organizačně se nejvíce osvědčily modely, které jsou založeny na zvaní žen a dokonalé kontrole všech kroků screeningového procesu. Prováděním kolposkopie a gynekologického vyšetření jako součásti screeningové strategie pro prevenci cervikálního karcinomu je bohužel kontraproduktivní. Není pochyb o tom, že zapojení HPV HR testace (u žen nad 30 let) by zvýšilo senzitivitu screeningu vysoko nad 90 % (česká data ukazují, že senzitivita screeningu založeného pouze na cytologii je v ČR asi 60 %) a umožnilo by okamžitě bezpečně prodloužit interval screeningových kontrol u HPV negativních a cytologicky negativních žen na pět let. To by bylo ekonomicky výhodnější než současný zcela neefektivní oportunní systém založený na ročních kontrolách a „svobodné“ docházkové vůli žen na preventivní bezplatná vyšetření. Zpětné zvaní žen, které nebyly dva roky vyšetřeny, nemůže být dostatečně efektivní.

Epidemiologické studie, velice dobré znalosti téměř všech kroků v patogenezi prekanceróz a invazivních karcinomů nám jasně ukazují, že nejefektivnější prevencí je profylaktická vakcinace. Optimální strategií by byla plošná vakcinace zařazená do vakcinačního kalendáře pediatrů u dívek mezi 12. a 14. rokem. Současné znalosti ukazují, že i ženy po zahájení pohlavního života mohou z profylaktické vakcíny profitovat (kumulativní riziko infekce mezi 18. až 26. rokem je 75–80 %), navíc je vakcinace efektivní i u žen starších 26 let. Zde však efektivita klesá a je pouhou individuální investicí jedince. Kumulativní riziko infekce u žen mezi 26. a 45. rokem je odhadováno v Evropě na 7 % a je jistě závislé na sexuálním chování ženy a jejího partnera.

prof. MUDr. Lukáš Rob, CSc.,
Marek Pluta, Ph. D.,
MUDr. Roman Chmel,
MUDr. Helena Robová, Ph. D.
Gynekologicko-porodnická klinika
2. LF UK a FN Motol, Praha

14.2.2011 Tempus Medicorum (únor 2011), příloha mediREPORT


Zpět